肠道基石菌——酪酸梭菌调控肠道及全身免疫功能的分子机制
1 青岛市医用与食用微生态制品研发重点实验室，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心，清华大学医学院北京协和医学院
2 免疫微环境与炎症性疾病研究特色实验室，山东第二医科大学基础医学院
摘要：
肠道菌群是连接外部环境与宿主免疫系统的重要枢纽。在众多益生菌中，酪酸梭菌（Clostridium butyricum）因其核心代谢物——丁酸的强大免疫调节功能而备受关注。肠道“基石菌”酪酸梭菌，不仅在维持肠道屏障完整、调控局部免疫稳态中扮演关键角色，更通过“肠-器官”轴、“肠-免疫”轴作用于全身，为一系列免疫相关疾病的干预提供了全新的视角和策略。本综述将系统阐述酪酸梭菌及其核心代谢物丁酸如何精密调控多种免疫细胞功能，并通过肠-器官轴（如肠-脑轴）发挥全身免疫稳态作用，论证其在维持宿主免疫健康中的核心地位。
关键词：酪酸梭菌；基石菌；丁酸；免疫系统
1、肠道菌群是免疫调控的关键中枢
肠道不仅是人体最大的消化、吸收器官，同时也是最大的微生态器官、免疫器官[1-3]。人体肠道内栖息着大量微生物，这些共生微生物不仅协助宿主分解营养物质、合成必需维生素，更在机体免疫系统的塑造与稳态维持中发挥关键作用[4-6]。
肠黏膜免疫系统的稳态依赖于与庞大而复杂的肠道菌群之间的动态平衡。当这种平衡被打破，发生菌群失调（Dysbiosis），肠道菌群与宿主免疫系统细胞原本稳定的“共生-互作”关系就会被打破，免疫功能紊乱，进一步诱发多种疾病，如炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）、结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）、代谢综合征、神经退行性疾病等[7-10]。在这一对话网络中，产丁酸菌因其独特的功能地位而备受关注[11-15]。
2、产丁酸菌在肠道微生态与免疫调控中发挥基石地位
2024年，美国微生物科学院院士赵立平研究团队在《Cell》发表研究，发现具有产丁酸功能的菌是维持机体健康的关键菌群，是核心的“基石功能群”，其丰度降低往往预示着生态系统稳定性的改变，与炎症性肠病、结直肠癌、糖尿病、心脑血管疾病等多种疾病的发生密切相关[16]。其中，酪酸梭菌（Clostridium butyricum）能大量产生丁酸，保护肠黏膜屏障，是基石菌的代表[12,17]。
大量研究表明，酪酸梭菌不仅在维持肠道黏膜屏障完整性、调节肠道菌群结构方面发挥重要作用，更能通过多种途径调控免疫细胞功能，在炎症性肠病、结直肠癌、过敏性疾病乃至脓毒症等疾病中展现保护效应[12,18-21]。丁酸不仅为肠上皮细胞提供能量来源，更作为信号分子，通过激活多种细胞表面的G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43、GPR109A）、抑制组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase, HDAC）活性等方式，广泛调控免疫细胞的分化与功能[12,17,22]。此外，酪酸梭菌对免疫系统的调控并非局限于肠道局部——酪酸梭菌可通过丁酸调控全身代谢、影响免疫细胞迁移及神经内分泌通路等机制，进一步影响肝脏、大脑等其他肠外器官[17]，实现对全身免疫系统功能的调节。
3、酪酸梭菌调控多种免疫细胞功能
3.1 酪酸梭菌通过保护肠屏障完整，维持免疫稳态
酪酸梭菌产生的丁酸能够为肠上皮细胞提供能量来源，是肠上皮细胞增殖、分化和自我修复的基础[23]。丁酸能直接上调紧密连接蛋白的表达和组装，从而使细胞间的“粘合”更紧密[24]，维持肠道机械屏障完整，从源头上预防肠道损伤、组织炎症。此外，酪酸梭菌对肠屏障功能的维护具有超越肠道的全身性意义。当肠道屏障受损时，细菌及其产物（如脂多糖）可进入血液循环，触发全身性炎症反应。通过维护屏障完整性，酪酸梭菌可有效预防细菌移位，降低全身炎症负荷，维持免疫稳态[17]。
3.2 酪酸梭菌直接调控免疫细胞功能
酪酸梭菌对各类免疫细胞具有广泛而精细的调控作用：
3.2.1 T细胞：
CD8+T细胞：CD8+T细胞是适应性免疫中介导细胞毒性杀伤的效应细胞，在抗肿瘤和抗病毒免疫中发挥核心作用。2021年清华大学医学院免疫所郭晓欢团队发表于《Cell Metabolism》的研究表明，丁酸能够直接增强CD8+ T细胞对肿瘤细胞的清除作用。在丁酸处理下，CD8+ T细胞产生的IFN-γ增加、颗粒酶B增加，肿瘤浸润能力增加[25]。其分子机制为：丁酸通过抑制HDAC活性，抑制组蛋白去乙酰化，上调转录因子ID2，而ID2能够进一步通过促进IL-12受体表达，增强IL-12/IL-12R信号，从而增强CD8+ T细胞的抗肿瘤效果[25]。此外，2025年08月，香港中文大学于君团队在《Cancer Cell》发表的研究指出，在结直肠癌模型中，酪酸梭菌能够通过其表面蛋白secD，结合宿主细胞表面的受体GRP78，靶向肠癌细胞，进入肿瘤内部，抑制肿瘤细胞PI3K-AKT-NF-κB信号通路，抑制IL-6的产生，进而重新激活CD8+T细胞，发挥抗肿瘤作用[26]。
CD4+T细胞：CD4+ T细胞是免疫应答的关键调节细胞，可分化为Th1、Th2、Th17、Treg等多种亚群，在维持免疫稳态中具有重要作用[27-29]。酪酸梭菌能够促进调节性T细胞（Treg）分化、恢复Th亚群平衡，从而调控CD4+ T细胞功能。研究发现，使用丁酸盐处理naïve T细胞，能够通过抑制HDAC酶活性，上调Foxp3基因座启动子及保守非编码序列区域的组蛋白H3乙酰化水平，促进Treg细胞分化，维持肠道免疫耐受[30]；临床研究发现，补充酪酸梭菌CGMCC0313-1可显著提高结直肠癌术后患者的CD4+ T细胞水平及CD4+/CD8+比值，恢复化疗导致的免疫紊乱，维持T细胞亚群平衡[31]。
3.2.2 B细胞：B细胞是体液免疫的核心细胞，负责产生抗体，并参与免疫记忆的形成。B细胞产生的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）能够阻断病原体黏附、中和毒素、促进病原体排出，是肠道免疫稳态的重要保障[32]。
酪酸梭菌和丁酸对B细胞同样具有显著的调控作用。研究表明，酪酸梭菌可增强黏膜抗体sIgA的分泌，提高机体黏膜免疫功能[33]。此外，临床研究显示，在结直肠癌术后化疗患者中，酪酸梭菌干预可显著提高粪便sIgA水平，增强肠道黏膜免疫功能[31]。酪酸梭菌对B细胞的调控作用与丁酸密切相关：研究表明，丁酸处理能够增加B细胞中乙酰辅酶A水平，从而促进氧化磷酸化、糖酵解和脂肪酸合成，产生能量（ATP），促进B细胞分化和抗体生成[34]。
3.2.3 巨噬细胞：巨噬细胞是固有免疫的核心细胞，具有强大的吞噬能力，能够清除体内的病原体、凋亡细胞等。同时，巨噬细胞具有高度可塑性，可在不同微环境信号下极化为促炎（M1）和抑炎（M2）表型[35]。酪酸梭菌及丁酸对于增强巨噬细胞的吞噬功能、促进巨噬细胞在过度炎症状态下向M2型极化均有重要调控作用：
在机体正常状态下，丁酸能够促进单核细胞向巨噬细胞分化，增强肠道巨噬细胞的抗菌活性，并增强其对肠道病原体的抵抗力。2019年，一项发表于《Immunity》的研究发现，丁酸盐处理能够显著增强巨噬细胞的杀菌作用。其具体机制为：一方面，丁酸处理能够抑制细胞的糖酵解代谢，增加细胞内单磷酸腺苷AMP水平，通过促进AMPK磷酸化、抑制mTOR信号通路，进一步促进自噬蛋白LC3-II的更新、增加活性氧（ROS）水平，从而增强巨噬细胞的抗菌活性；另一方面，丁酸能够抑制HDAC3的功能，从而降低组蛋白3上赖氨酸27的三甲基化水平（3MeH3K27），增加组蛋白3上赖氨酸27的乙酰化水平（AcH3K27），从而促进多种溶菌酶、抗菌肽（如钙卫蛋白）的表达，增强杀菌作用[36]。
在炎症状态下，酪酸梭菌能够促进抑炎性巨噬细胞的产生，进一步促进多种抑炎因子的表达，调控免疫功能，抑制过度炎症。一项关于小鼠实验性结肠炎的研究指出，口服酪酸梭菌能够通过TLR2/MyD88通路直接调控巨噬细胞功能，促进巨噬细胞分泌IL-10，发挥抗炎功能，预防结肠炎[20,37]。
3.2.4 树突状细胞：树突状细胞是专职抗原呈递细胞，在连接固有免疫和适应性免疫中发挥桥梁作用，在激活适应性免疫反应、诱导免疫耐受中发挥至关重要的作用。
研究发现，在小鼠结肠炎模型中，酪酸梭菌能够作用于固有层树突状细胞，通过TLR2和ERK依赖的机制诱导DC细胞分泌肿瘤坏死因子TGF-β1，从而使DC细胞发挥“致耐受”能力，调控Treg细胞的增殖分化[38,39]。
4、酪酸梭菌能够对全身免疫的调控作用
除直接调控肠道免疫细胞功能、维持肠道免疫稳态外，酪酸梭菌能够进一步通过“肠-器官”轴、“肠-免疫”轴，调控全身免疫：
4.1 丁酸依赖的远程调控作用：酪酸梭菌调控远端器官功能
丁酸不仅是肠道局部的信号分子，还能通过血液循环，对肺、肝、脂肪组织等产生调节作用；丁酸还能进一步通过血脑屏障，对神经系统发挥调控作用[12,40]：在肝脏，丁酸可通过门静脉进入肝脏并调节肝脏免疫细胞功能，抑制单核细胞衍生的炎性巨噬细胞在肝实质中的募集，减轻非酒精性脂肪肝等疾病的炎症损伤[41]；在肺部，丁酸能够调节局部免疫细胞功能，在感染和过敏性哮喘中发挥保护作用[42]；在大脑，丁酸能够穿过血脑屏障直接影响中枢神经系统，并通过调节小胶质细胞维持神经免疫稳态[43-45]。这些发现揭示了酪酸梭菌通过代谢产物丁酸在不同器官间实现免疫调控的远程作用机制。
4.2 酪酸梭菌通过“肠-免疫”轴调控全身免疫
免疫细胞在肠道和其他器官之间的迁移是连接肠道免疫与全身免疫的另一重要机制。在肠道派尔结和肠系膜淋巴结活化的淋巴细胞，能够通过淋巴循环进入胸导管，最终进入血液循环，定向归巢至肠道黏膜，亦可迁移至其他黏膜组织（如呼吸道、泌尿生殖道、乳腺等），形成“共同黏膜免疫系统（common mucosal immune system）” [46,47]。
酪酸梭菌诱导的调节性T细胞（Treg）不仅驻留在肠道局部，还能通过进入循环，在其他组织发挥免疫调节作用。动物实验显示，补充酪酸梭菌CGMCC0313-1，可显著增加非肥胖糖尿病（NOD）小鼠脾脏和肠系膜淋巴结中Treg细胞的比例；同时，在胰腺淋巴结中检测到表达肠道归巢受体α4β7的Treg增加，提示肠道激活的Treg能够进一步迁移至胰腺，缓解胰腺炎症[48]。这一机制解释了为何酪酸梭菌能够对远离肠道的器官（如关节、皮肤、胰腺、肺）发挥免疫调控作用。
5、结语与展望
肠道基石菌——酪酸梭菌，能够产生丁酸，调节免疫细胞功能，并通过“肠-器官”轴、“肠-免疫”轴，对肠道乃至全身免疫系统均发挥重要调控作用。
